Sekolah Menengah Sains Selangor (SMSS) telah ditubuhkan pada 1 Januari 1973. Pada 1 November 1973 En. M. P. Prabakar telah ditugaskan sebagai pengetua untuk mentadbir SMSS. Beliau beribu pejabat di Sekolah Alam Shah. Bangunan yang ada sekarang telah siap dibina pada 7 Januari 1974 dengan perbelanjaan sebanyak RM 2.2 juta.
Pada 4 Februari 1974, seramai 120 orang pelajar baru melaporkan diri untuk belajar di Tingkatan Empat. Kehadiran semua pelajar adalah merupakan titik permulaan tertubuhnya Sekolah Menengah Sains Selangor. Pada 16 Februari 1988, seramai 91 orang pelajar Tingkatan Satu melaporkan diri sebagai pelajar Projek Khas Kementerian Pendidikan Malaysia.
Sekolah ini mula menawarkan aliran teknikal bagi pelajar-pelajar Tingkatan 4 pada tahun 1996. Walau bagaimanapun terdapat sebuah kelas aliran Sains Tulen yang dikekalkan untuk mereka yang berminat. SMSS juga adalah salah sebuah Sekolah Bestari di antara 90 buah sekolah Bestari di Malaysia sejak tahun 1999. Pada tahun 2009, SMSS telah diberi pengiktirafan sebagai SEKOLAH KLUSTER KECEMERLANGAN Fasa 3.
